Зарсио раствор для инъекций и инфузий, 48 млн ЕД/0,5 мл, по 0,5 мл раствора в шприце

Свойства препарата

Кому можно

Состав

действующее вещество: филграстим (рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор);

1 мл раствора содержит 96 млн ЕД (960 мкг) филграстима;

предварительно заполненый шприц (шприц-доза) содержит 48 млн ЕД (480 мкг) филграстима в 0,5 мл; 

вспомогательные вещества: кислота глутаминовая, сорбит (Е 420), полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуностимуляторы. Колониестимулирующие факторы. Филграстим. Код АТХ L03А A02.

Фармакодинамика

Активным веществом препарата является филграстим - рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Филграстим имеет такую ​​же биологическую активность, как и эндогенный человеческий Г-КСФ, и от последнего отличается тем, что представляет собой негликозилированный белок с дополнительным N-концевым остатком метионина. Филграстим, который получают по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Esherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок Г-КСФ.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор - гликопротеин - регулирует функционально активные нейтрофилы и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в течении первых 24 часов после введения и одновременно приводит к некоторому увеличению количества моноцитов. Увеличение количества нейтрофилов при применении препарата в диапазоне рекомендуемых доз зависит от величины дозы. Их функциональные свойства нормальные или усиленные, о чем свидетельствуют результаты исследования хемотаксиса и фагоцитоза. После окончания лечения количество нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и до нормального уровня - в течении 1-7 дней.

Применение филграстима значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками или миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга. Применение филграстима, как первично, так и после химиотерапии, активирует клетки-предшественники гемоцитов периферической крови (КПГПК). Эти аутологичные КПГПК можно забирать у больного и вводить ему после лечения цитостатиками в высоких дозах вместо пересадки костного мозга или как дополнение к ней. Введение КПГПК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы. У детей и взрослых с ТХН филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений.

Фармакокинетика

Как при внутривенном, так и при подкожном введении препарата наблюдается положительная линейная зависимость его концентрации в плазме крови от дозы. После подкожного введения рекомендуемых доз препарата концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течении 8-16 часов; объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг. Как после подкожного, так и после введения элиминация препарата из организма соответствует кинетике 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 часа, а скорость клиренса составляет около 0,6 мл/мин на 1 кг. Непрерывное введение путем инфузии в течение 28 дней больным, которые выздоравливают после аутологичной пересадки костного мозга не сопровождалось признаками кумуляции и увеличения периода полувыведения препарата.

Показания

Уменьшение продолжительности и тяжести нейтропении у пациентов, получающих интенсивную миелосупрессивную химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и МДС) и уменьшение продолжительности нейтропении у больных, получающих высокодозную химиотерапию цитотоксическими препаратами с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией костного мозга .

Безопасность и эффективность применения филграстима подобные у взрослых и детей, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами:

• Препарат показан с целью мобилизации периферических стволовых клеток крови (ПСКК).
• Длительное применение показано детям и взрослым с тяжелой врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией и нейтропенией с абсолютным количеством нейтрофилов <0,5 × 109/л с целью увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты инфекций.
• Лечение устойчивой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤1,0 × 109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций, когда другие методы лечения нейтропении неуместны.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к филграстиму, колониестимулирующему фактору, Escherichia coli или к любым вспомогательным веществам.
• Тяжелая наследственная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения.
• Терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН).
• Хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Безопасность и эффективность введения препарата Зарсио® в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов, не установлены. Из-за чувствительности миелоидных клеток, быстро делятся, в миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии назначать Зарсио® в интервале 24 часа до или после введения этих препаратов не рекомендуется.

При одновременном назначении препарата Зарсио® и 5-фторурацила тяжесть нейтропении может усилиться. Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Поскольку литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата Зарсио® при комбинированном введении, но таких исследований не проводили.

Учитывая фармацевтическую несовместимость, нельзя смешивать препарат с 0,9% раствором натрия хлорида.

Особенности применения

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, которые наблюдались в начале или во время лечения, зафиксированные у пациентов, принимавших филграстим. Следует прекратить прием препарата Зарсио® пациентам с клинически значимыми реакциями гиперчувствительности.

Не следует применять препарат Зарсио® пациентам с повышенной чувствительностью к филграстима или пегфилграстиму в анамнезе.

Побочные реакции со стороны легких

Есть данные о редких случаев нежелательного воздействия на органы дыхания, в частности по развитию интерстициальной пневмонии на фоне применения Г-КСФ. Больные, которые недавно перенесли инфильтративное заболевания легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышка в сочетании с выявленным инфильтративным поражением легких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности позволяют предположить наличие респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ). В случае обнаружения РДСВ применения филграстима следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

В период постмаркетингового применения поступали сообщения об очень редких случаях побочных явлений со стороны легких (кровохарканье, легочные кровотечения, инфильтрация легких, одышка и кислородная недостаточность), в частности у здоровых доноров. В случае подозрения или подтверждения побочного явления со стороны легких дальнейшее применение филграстима следует прекратить и дать пациенту соответствующую медицинскую помощь.

Гломерулонефрит

Гломерулонефрит было зарегистрировано у пациентов, получающих филграстим или пегфилграстим. Как правило, гломерулонефрит проходит после снижения дозы или отмены филграстима или пегфилграстиму. Рекомендуется периодически проводить анализ мочи.

Синдром капиллярной потери

Сообщалось о случаях синдрома капиллярной потери, который может угрожать жизни при задержке лечения, после применения Г-КСФ, характеризующийся артериальной гипотонией, гипоальбуминемией, отеками и гемоконцентрация. Пациенты, у которых появились признаки синдрома капиллярной потери, нуждаются в тщательном наблюдении, симптоматической терапии, включая реанимационные мероприятия.

Спленомегалия и разрыв селезенки

После приема филграстима у здоровых доноров и пациентов наблюдались случаи бессимптомной спленомегалии и разрыва селезенки. Увеличение селезенки является прямым следствием введения филграстима. В 31% пациентов, участвовавших в исследовании, наблюдалась спленомегалия, определенная по результатам пальпации. Зафиксировано несколько случаев летального разрыва селезенки. Итак, необходимо тщательный мониторинг размера селезенки (клиническое и ультразвуковое обследование). Следует исключить диагноз разрыва селезенки у доноров и / или пациентов, которые жалуются на боль в левой верхней части живота или в левом плече. Снижение дозы тормозит или останавливает прогрессирование увеличение селезенки, 3% пациентов требовалась спленэктомия.

Рост злокачественных клеток

Поскольку известно, что Г-КСФ способствуют росту миелоидных клеток in vitro, аналогичные эффекты могут наблюдаться для некоторых немиелоидных клеток in vitro.

Миелодиспластический синдром (МДС) или хроническим миелолейкозом

Безопасность и эффективность применения филграстима больным с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях применение препарата не показано. Особого внимания требует проведения дифференциального диагноза между бласт-трансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Острый миелоцитарный лейкоз (ОМЛ)

Поскольку данные о безопасности и эффективности филграстима для больных с вторичным острым миелоцитарном лейкозом (ОМЛ) ограничены, препарат следует назначать с осторожностью.

Безопасность и эффективность введения филграстима de novo больным ОМЛ в возрасте <55 лет с благоприятным цитогенетическим прогнозом [t (8; 21), t (15; 17) и inv (16)] не установлены.

Тромбоцитопения

Очень часто наблюдалась тромбоцитопения у пациентов, которые принимали филграстим. Необходимо тщательный мониторинг количества тромбоцитов, особенно в течение первых недель терапии с применением филграстима. При развитии тромбоцитопении у пациентов с ТХН, то есть устойчивого снижения содержания тромбоцитов до уровня <100 × 109 / л, дальнейшее терапию с применением филграстима следует временно отменить или снизить дозу.

Лейкоцитоз

Количество лейкоцитов в крови достигает или превышает 100 × 109 / л меньше чем у 5% больных, получающих дозу препарата более 0300000 ЕД / кг (3 мкг / кг) массы тела. Нет сведений о каких-либо побочных действий, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако, учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения филграстимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превысит 50 × 109 / л после достижения ожидаемого уровня, следует немедленно отменить препарат. В случае применения препарата для мобилизации ПСКК его необходимо отменить или сделать коррекцию дозы при увеличении количества лейкоцитов к> 70 × 109 / л.

Иммуногенность

Как и при применении всех терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. Скорость возникновения антител к филграстиму обычно низкая. Связывающие антитела были обнаружены, как и при применении всех биопрепаратов; однако пока они не ассоциируются с нейтрализующей действием.

Специальные предупреждения и меры предосторожности, связанные с сопутствующими заболеваниями

Особые меры предосторожности при серповидно-клеточных признакам и серповидно-клеточных заболеваниях

Сообщалось о серповидно-клеточные кризиса, в некоторых случаях летальные, при применении филграстима у пациентов с серповидно-клеточными признакам или серповидно-клеточных заболеваниях. Врачи должны быть осторожными при назначении филграстима пациентам с серповидно-клеточными признакам или серповидно-клеточным заболеванием.

У больных с серповидно-клеточная анемией отмечаются случаи развития острого гемолитического криза (увеличение количества измененных клеток), иногда с летальным исходом. Таким больным необходимо с осторожностью назначать филграстим и в ходе терапии тщательно контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, обращая особое внимание на возможное увеличение селезенки и развитие тромбоза кровеносных сосудов.

Остеопороз

У больных с сопутствующей костной патологией и остеопорозом при длительном (более 6 месяцев) применении филграстима рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.

Специальные меры предосторожности у пациентов с онкологическими заболеваниями

Филграстим не следует применять для увеличения дозы цитотоксической химиотерапии более режимов дозирования.

Риск, связанный с повышением дозы химиотерапии.

Следует соблюдать особую осторожность при лечении больных со злокачественными новообразованиями, получающих высокие дозы цитостатиков, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена. Известно, что повышенные дозы химиопрепаратов проявляли более выраженной токсичностью, приводя к развитию сердечно-сосудистых, легочных, неврологических и дерматологических побочных реакций (см. Инструкции по применению сопутствующих цитостатических лекарственных средств).

Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты

Монотерапия филграстимом не предотвращает развития тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. В случае применения более высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы в соответствии с предназначенных схем) риск тяжелой тромбоцитопении и анемии повышается.

Рекомендуется регулярно контролировать такие показатели клинического анализа крови как гематокрит и количество тромбоцитов. Следует соблюдать особую осторожность при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов, которые могут вызвать тяжелую тромбоцитопению.

При применении филграстима для мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелоаблативную химиотерапией.

Другие специальные меры

Эффективность препарата для больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Филграстим повышает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных со сниженным количеством клеток-предшественников (например, в результате интенсивной лучевой терапии, химиотерапии или в результате инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) количество создаваемых нейтрофилов может быть снижена.

Иногда у больных, получавших высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга, отмечали сосудистые нарушения, например окклюзии вен и нарушение водного обмена.

Существуют данные по развитию реакции «трансплантат против хозяина» и летальных исходов у больных, получающих Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Усиление гемопоэза в костном мозге в ответ на терапию ростовыми факторами ассоциируется с появлением преходящих патологических изменений, выявляемых при остеосцинтиграфии. Это следует учитывать при толковании диагностических изображений костей.

Были сообщения о аортит после введения филграстима, как у здоровых так и в онкологических больных. Отмечались следующие симптомы: лихорадка, боль в животе, недомогание, боли в спине и повышенные воспалительные маркеры (например, повышенный уровень С-реактивного белка и лейкоцитоз). В большинстве случаев аортит диагностировали путем КТ-сканирование и как правило, он исчезал после отмены филграстима.

Специальные меры предосторожности для пациентов, требующих мобилизации ПСКК

Мобилизация

Нет ни одного рандомизированного сравнения двух рекомендуемых методов мобилизации (филграстим отдельно, или в сочетании с миелосупрессивной химиотерапией) в пределах одной популяции пациентов. Степень вариации между отдельными пациентами и между лабораторными анализами CD34 + клеток означает, что непосредственное сравнение различных исследований затруднено. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод. Выбор метода мобилизации следует рассматривать в связи с общими целями лечения для отдельного пациента.

Предыдущее влияние цитотоксических веществ

У больных, которым ранее проводили интенсивную миелосупрессивную терапию, на фоне применения филграстима для мобилизации ПСКК может не происходить увеличение количества ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥ 2,0 × 106 CD34 + клеток / кг) или повышение скорости обновления тромбоцитов.

Некоторые цитотоксические средства проявляют особую токсичность относительно клеток-предшественников гемопоэза и негативно влияют на их мобилизацию. Длительное применение препаратов мелфалан, карбоплатин или кармустин (BCNU) перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение мелфалана, карбоплатина или BCNU с филграстимом эффективно при мобилизации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения больного. Особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких больных до применения препаратов химиотерапии в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенным критериям, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества клеток-предшественников

При проведении оценки количества ПСКК, мобилизованных у больных, получивших терапию с применением филграстима, особое внимание следует уделять метода количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34 + клеток значительно отличаются в зависимости от примененной методологии определения, следовательно, следует с осторожностью относиться к результатам определения их количества, полученных в других лабораториях.

Результаты статистического анализа взаимосвязи количества введенных CD34 + клеток и скорости нормализации количества тромбоцитов после проведения химиотерапии с применением высоких доз химиопрепаратов свидетельствуют о сложной, но постоянную зависимость. Рекомендации о необходимости обеспечения минимального содержания на уровне ≥ 2,0 × 106 CD34 + клеток / кг основываются на опубликованных данных об опыте адекватного восстановления гематологических показателей. При уровне, превышающем минимальный рекомендуемый, наблюдается быстрая нормализация, при уровне ниже рекомендуемого, - длительнее.

Специальные меры предосторожности для здоровых доноров, которые проходят мобилизацию ПСКК

Мобилизация ПСКК здоровых доноров влияет на состояние их здоровья и применяется исключительно для получения аллогенных стволовых клеток для трансплантации.

Доноры, которым проводят мобилизацию ПСКК для трансплантации, должны соответствовать стандартным требованиям по клиническим показаниям и результатам лабораторных анализов, предъявляемых к доноров стволовых клеток. Особое внимание следует обращать на показатели анализов крови и наличие инфекционных заболеваний. Безопасность и эффективность введения филграстима здоровым донорам до 16 и от 60 лет не оценивались.

Транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100 х 109 / л) после введения филграстима и лейкафереза ​​наблюдалась у 35% пациентов. Среди них два случая снижение количества тромбоцитов <50 х 109 / л было сообщено и отнесены к процедуре лейкафереза.

При необходимости проведения более чем одной процедуры лейкафереза ​​особое внимание следует уделять донорам, содержание тромбоцитов у которых до начала лейкафереза ​​составляет <100 × 109 / л; как правило, проведение лейкафереза ​​Не рекомендуется при содержании тромбоцитов <75 × 109 / л.

Лейкаферез не следует проводить донорам, которые нуждаются в антикоагулянтной терапии или с нарушениями гемостаза.

Мониторинг состояния доноров, которые получают Г-КСФ для мобилизации ПСКК, следует продолжать до нормализации гематологических показателей.

У здоровых доноров после введения Г-КСФ наблюдались временные цитогенни изменения. Значение этих изменений не определено.

Определение долговременной безопасности препарата при введении донорам продолжается. Риск содействие образованию злокачественных клонов миелоидных клеток не исключен. Центрам афереза ​​рекомендуется проводить систематические обследования доноров стволовых клеток в период не менее 10 лет для обеспечения мониторинга показателей долговременной безопасности.

Специальные меры предосторожности для реципиентов, которые проходят мобилизацию ПСКК с помощью филграстима

Данные свидетельствуют о том, что иммунологической взаимодействия аллогенных ПСКК и реципиента присущий большая степень риска развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Специальные меры предосторожности для пациентов с ТХН

Филграстим не следует применять пациентам с тяжелой врожденной нейтропенией, в которых развит лейкоз, и больным, имеющим признаки лейкемической трансформации.

Исследование состава крови

Возможны и другие изменения формулы крови, в том числе анемия и преходящее повышение содержания миелоидных клеток-предшественников; необходим тщательный мониторинг формулы крови.

Трансформация в лейкоз или предлейкоз

Особая осторожность необходима при диагностике ТХН, чтобы дифференцировать ее от других гематом 

ологичних заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также определить морфологическую картину костного мозга и кариотип.

Возникновение МДС (МДС) или лейкемии у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, участвовавших в клинических исследованиях результатов применения филграстима наблюдается редко (примерно в 3% случаев). Указанные нарушения наблюдались лишь у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкоз являются частыми осложнениями заболевания, их связь с терапией с применением филграстима является неопределенным. Примерно у 12% пациентов (без цитогенетических нарушений до начала терапии) по результатам следующих анализов наблюдались отклонения, в том числе моносемия 7. В случаях возникновения у пациента с тяжелой хронической нейтропенией цитогенетических нарушений следует внимательно взвесить соотношение пользы и риска дальнейшего применения филграстима. Дальнейшее введение филграстима пациентам в случаях развития МДС или лейкемии следует отменить. Неизвестно, повышает долговременная терапия с применением филграстима у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией риск цитогенетических нарушений, МДС или трансформации заболевания лейкемией. Морфологическое и ультразвуковое обследование костного мозга пациентов следует проводить регулярно, с интервалом примерно каждые 12 месяцев.

Другие особые меры предосторожности

Следует исключить другие причины возникновения нейтропении, например вирусные инфекции.

Гематурия наблюдалась часто, а протеинурия наблюдалась у небольшого количества пациентов. Для своевременного определения этих явлений необходимо регулярное проведение анализа мочи.

Показатели безопасности и эффективности при применении новорожденным и пациентам с аутоиммунной нейтропенией не определено.

Специальные меры предосторожности для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Формула крови

Необходим тщательный мониторинг значение абсолютной количеству нейтрофилов (АНК), особенно в период первых недель терапии с применением филграстима. У некоторых пациентов наблюдается очень быстрая реакция со значительным увеличением количества нейтрофилов в ответ на первую дозу филграстима. Рекомендуется ежедневное определение АНК в течение первых 2-3 дней введения филграстима. В дальнейшем, в течение первых 2 недель, определение АНК рекомендуется проводить минимум 2 раза в неделю, в дальнейшем - 1 раз в неделю и через каждые 2 недели в период проведения поддерживающей терапии. В период очередного введения филграстима индивидуально определенной дозой и дозой 30 млн ЕД / сут (300 мкг / сут) возможны большие колебания значения АНК пациента. Для определения минимальных (низких значений АНК) рекомендуется получать образцы крови пациента для анализа содержания АНК непосредственно перед плановым введением филграстима.

Риск, обусловленный применением лекарственных препаратов миелосупрессивной действия повышенными дозами

Введение филграстиму изолированно не исключает возможности возникновения тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие получения химиопрепаратов в больших дозах или применение большего количества таких препаратов в сочетании с филграстимом риск развития тромбоцитопении и анемии у пациента может расти. Рекомендуется регулярно контролировать показатели формулы крови.

Инфекционные и злокачественные заболевания, которые вызывают миелосупрессии

Развитие нейтропении может быть следствием инфильтрации в костный мозг возбудителей оппортунистических инфекций, таких как представители бактерий Mycobacterium avium, или впечатление его злокачественными новообразованиями, например лимфомой. В случае наличия у пациента инфекционных заболеваний или злокачественных новообразований, поражающих костный мозг, для устранения нейтропении, кроме введения филграстима, необходимо провести соответствующую терапию для лечения заболевания. Влияние филграстима на устранение нейтропении, вызванной инфекционными заболеваниями или злокачественными новообразованиями, поражающие костный мозг, ни определялся.

Вспомогательные вещества

Препарат Зарсио® содержит сорбит, поэтому пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует применять данный препарат.

Защитный копачок содержит производное натурального каучукового латекса. Хотя в самом лекарственном средстве не содержится натуральный каучуковый латекс. Безопасность применения продукта у пациентов, чувствительных к латексу не проводилась. С целью улучшения прослеживаемости Г-КСФ, название лекарственного средства, которое вводится должно быть четко указано в файле пациента.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами

Исследований относительно влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось.

Применение в период беременности или кормления грудью

Безопасность филграстима для беременных не установлена. Существуют данные о проникновении филграстима через плацентарный барьер. Данных о тератогенности филграстима в ходе исследований на животных не было получено. По результатам исследований на животных обнаружена репродуктивная токсичность. У животных, получавших филграстим, наблюдалась повышенная частота выкидышей.

Препарат Зарсио® не рекомендуется применять в период беременности.

Неизвестно, проникает ли филграстим и его метаболиты в грудное молоко, следовательно риск для младенцев нельзя исключить. Поэтому необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения филграстима с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

В исследованиях на животных установлено, что филграстим не влияет на их репродуктивную систему или фертильность.

Способ применения и дозы

Терапию Зарсио® можно проводить в лечебных учреждениях, где есть необходимое диагностическое оборудование. Врачи должны иметь опыт применения лекарственных средств, содержащих гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и лечения больных с гематологическими заболеваниями.

Процедуры мобилизации и афереза ​​следует проводить при взаимодействии с врачами, которые имеют соответствующий опыт и возможность необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Нейтропения у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний.

Рекомендуемая суточная доза составляет 0500000 ЕД/кг (5 мкг/кг) массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 часа после курса цитотоксической химиотерапии. Препарат применять, пока общее количество нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый уровень и не достигнет нормы. После химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза длительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза продолжительность лечения может быть значительно увеличена (до 38 дней) в зависимости от вида, дозы и схемы примененной цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение количества нейтрофилов обычно наблюдается через 1-2 суток после начала лечения Зарсио®. Но для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормы. Не рекомендуется преждевременно отменять лечения к переходу количества нейтрофилов через ожидаемый минимум.

Способ введения

Препарат Зарсио® применять в виде подкожных инъекций или инфузий в течение 30 минут 1 раз в сутки. В большинстве случаев преобладает подкожный путь введения. При внутривенном введении однократной дозы продолжительность эффекта препарата может сокращаться. Клиническая значимость этих данных по применению многократных доз препарата не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого больного в отдельности.

Больные, которые получают миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Рекомендованная начальная доза препарата Зарсио® - 1 млн ЕД/кг (10 мкг/кг) массы тела в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позднее чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.

После максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу препарата Зарсио® необходимо скорректировать в зависимости от изменения количества нейтрофилов (см. таблицу).

Подбор дозы Зарсио® в ответ на достижение надира.

Передозировка

Симптоми передозування Зарсіо^® невідомі. Через 1-2 дні після припинення лікування препаратом кількість циркулюючих нейтрофільних гранулоцитів зазвичай знижується на 50 %, а через          1-7 днів повертається до норми.

Побочные реакции

Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часті (≥ 1/10); часті         (≥ 1/100, < 1/10); нечасті (≥ 1/1000, < 1/100); поодинокі (≥ 1/10000, < 1/1000); рідкісні (< 1/10000).

Найбільш серйозні побічні реакції, які можуть виникнути під час лікування філграстимом включають: анафілактичні реакції, серйозні легеневі побічні ефекти (включаючи інтерстиціальну пневмонію та гострі респіраторні захворювання), синдром капілярної втрати, тяжка спленомегалія/розрив селезінки, мієлодиспластичний синдром або лейкемію у пацієнтів з важкою вродженою нейтропенією, реакція відторжения трансплантата у пацієнтів, які отримують алогенну трансплантацію кісткового мозку або трансплантацію клітин попередників периферичної крові та серповидно-клітинний криз у пацієнтів із серповидно-клітинною хворобою.

Найчастішими побічними явищами на тлі терапії із застосуванням філграстиму є пірексія, біль у кістках та м’язах (включаючи біль у кістках, біль у спині, артралгію, міалгію, біль у кінцівках, м’язово-кістковий біль, м’язово-кістковий біль у грудях, біль у шиї), анемія, нудота та блювання. У пацієнтів з онкологічними захворюваннями м’язово-кістковий біль від низького до середнього ступеня тяжкості спостерігався у 10 % пацієнтів, високого ступеня тяжкості – у 3 %. Біль у кістках та м’язах, як правило, усувається при прийомі стандартних знеболювальних засобів.

При мобілізації ПСКК у здорових донорів найчастішою побічною реакцією був скелетно-м’язовий біль.

У пацієнтів із ТХН найчастішими побічними реакціями на тлі терапії із застосуванням філграстиму були біль у кістках, загальний скелетно-м’язовий біль, збільшення та розрив селезінки. Мієлодиспластичний синдром (МДС) або лейкоз спостерігались у пацієнтів із вродженою нейтропенією, які застосовували філграстим.

Синдром підвищеної проникності капілярів, який становить загрозу життю при відсутності негайного лікування, фіксувався нечасто (≥1/1000 до <1/100) у пацієнтів зі злоякісними пухлинами, які проходили курс хіміотерапії, та у здорових донорів, які проходили процедуру мобілізації периферичних стовбурових клітин крові після застосування гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів людини.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією побічними реакціями, які були розцінені як такі, що пов’язані із застосуванням філграстиму, були тільки скелетно-м’язовий біль, біль у кістках та міалгія.

Введення філграстиму не підвищувало частоти побічних явищ, зумовлених цитотоксичною хіміотерапією. До побічних явищ, що спостерігалися з однаковою частотою у пацієнтів, які отримували філграстим/хіміотерапію, та пацієнтів, які отримували плацебо/хіміотерапію, належать нудота та блювання, алопеція, діарея, втомлюваність, анорексія, мукозити, головний біль, кашель, висипання на шкірі, біль у грудях, загальна слабкість, біль у горлі, запор та невизначений біль.

У пацієнтів, яким проводили хіміотерапію із введенням високих доз препаратів з подальшою трансплантацією аутологічного кісткового мозку, спостерігались порушення з боку судинної системи.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, описаних при проведенні клінічних досліджень та отриманих як спонтанні повідомлення.

Інфекції та інвазії

Часті: сепсис, бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів.

З боку крові і лімфатичної системи

Дуже часті: тромбоцитопенія, анемія¹.

Часті: спленомегалія¹, зниження рівня гемоглобіну⁵.

Нечасті: лейкоцитоз¹, порушення функцій селезінки.

Поодинокі: розрив селезінки¹, кризи серпоподібних клітин.

З боку імунної системи

Часті: алергічні реакції, висипання на шкірі, кропив’янка, ангіоневротичний набряк.

Нечасті: реакції гіперчутливості, реакції гіперчутливості до лікарського засобу¹, реакції «трансплантат проти хазяїна»².

Поодинокі: анафілактичні реакції.

З боку обміну речовин та харчування

Часті: збільшення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) в крові, зниження апетиту⁵.

Нечасті: збільшення вмісту сечової кислоти в крові, гіперурикемія.

Поодинокі: псевдоподагра¹, зменшення рівня глюкози в крові, порушення балансу рідини в організмі.

З боку психіки

Часті: безсоння.

З боку нервової системи

Дуже часті: головний біль¹.

Часті: запаморочення, гіпестезія, парестезія.

З боку судинної системи

Часті: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

Нечасті: вено-оклюзійна хвороба⁴.

Поодинокі: аортит, синдром капілярної втрати¹.

З боку респіраторної системи, органів грудного та медіастинального відділів

Часті: кровохаркання, диспное, кашель¹, біль у ротоглотці^1,5, носові кровотечі, задишка.

Нечасті: гострий респіраторний дистрес-синдром¹, дихальна недостатність¹, набряк легень¹, інтерстиціальне захворювання легень¹, формування інфільтратів у легенях¹, легенева кровотеча, киснева недостатність.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часті: діарея^1,5, блювання^1,5, нудота¹.

Часті: біль в ротовій порожнині, запор.

З боку гепатобіліарної системи

Часті: гепатомегалія, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

Нечасті: підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ).

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часті: алопеція¹.

Часті: висипання¹, еритема.

Нечасті: макулопапульозні висипання, синдром Світа, шкірний васкуліт¹.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин

Дуже часті: біль у м’язах та кістках³.

Часті: м’язовий спазм.

Нечасті: остеопороз.

Поодинокі: загострення ревматоїдного артриту та симптомів артриту, зниження щільності кісток.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часті: дизурія, гематурія.

Нечасті: протеїнурія.

Поодинокі: патологічні зміни в аналізі сечі, гломерулонефрит.

Загальні порушення та реакції у місці введення

Дуже часті: втома¹, слабкість, запалення слизових оболонок¹, пірексія.

Часті: біль у грудях¹, біль¹, астенія¹, нездужання⁵, периферичні набряки⁵, біль у місці введення.

Нечасті: реакції у місці ін’єкції.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Часті: трансфузійна реакція⁵.

¹ Дивись опис окремих побічних реакцій.

² Надходили повідомлення про реакції «трансплантат проти хазяїна» та летальні випадки серед пацієнтів, які застосовували Г-КСФ, після алогенної трансплантації кісткового мозку (дивись опис окремих побічних реакцій).

³ Включаючи біль у кістках, біль у спині, артралгію, міалгію, біль у кінцівках, м’язово-кістковий біль, м’язово-кістковий біль у грудях, біль у шиї.

⁴ Про випадки повідомлялося у постмаркетинговий період у пацієнтів, яким проводили алогенну трансплантацію кісткового мозку або мобілізацію ПСКК.

⁵ Небажані явища проявлялися з більшою частотою у пацієнтів, що отримували філграстим, порівняно з групою плацебо, та пов'язані з наслідками основного злоякісного захворювання або цитотоксичної хіміотерапії.

Опис окремих побічних реакцій

Гіперчутливість

В клінічних дослідженнях та в постмаркетинговий період були зареєстровані реакції типу гіперчутливості, включаючи анафілаксію, висипання, кропив'янку, набряк Квінке, диспное та артеріальну гіпотензію, що виникають при початковій або подальших стадіях лікування. Загалом, більш часто повідомлення надходили після внутрішньовенного введення. У деяких випадках симптоми з’являлися знову при проведенні провокаційної проби, що свідчить про причинно-наслідковий зв’язок. У випадках серйозних алергічних реакцій у подальшому філграстим пацієнту застосовувати не слід.

З боку легенів

В клінічних дослідженнях та в постмаркетинговий період спостерігалися побічні явища з боку легенів, включаючи кровохаркання, легеневі кровотечі, інфільтрація легенів, задишка та киснева недостатність, що призводило до дихальної недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД), подеколи летальних. Надходили повідомлення про дуже рідкісні випадки побічних явищ з боку легенів у здорових донорів.

Спленомегалія та розрив селезінки

Після прийому філграстиму повідомлялося про збільшення селезінки та розрив селезінки. Деякі випадки розриву селезінки були летальними.

В усіх випадках ступінь збільшення селезінки у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією був від низького до середнього за результатами лікарського обстеження, клінічний перебіг порушення мав доброякісний характер; у жодного з пацієнтів не було діагностовано гіперспленізм, жодному з пацієнтів не проведено спленектомію. Оскільки збільшення селезінки є частим ускладненням у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та спостерігається з різним ступенем тяжкості у більшості пацієнтів, які хворіють на СНІД, причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням філграстиму залишається нез’ясованим.

Синдром капілярної втрати

Повідомлялося про випадки синдрому капілярної втрати на тлі прийому гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів людини. Вони зазвичай відзначались у хворих з пізніми стадіями захворювання, сепсисом, у пацієнтів, які отримували багатокомпонентну хіміотерапію або проходили процедуру аферезу.

Шкірний васкуліт

Повідомлялося про шкірний васкуліт у пацієнтів, які отримували фільграстим. Механізм васкуліту у пацієнтів, які отримують філграстим, невідомий. Під час тривалого застосування шкірний васкуліт був зареєстрований у 2% хворих на ТХН.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (абсолютний вміст лейкоцитів > 50 × 10⁹/л) спостерігався у 41% донорів. Також після прийому філграстиму та лейкаферезу у 35% донорів відзначалася минуща тромбоцитопенія (абсолютний вміст тромбоцитів < 100 × 10⁹/л).

Синдром Світа

Є повідомлення про випадки синдрому Світа (гострий гарячковий непрофільний дерматоз) у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, що застосовують філграстим. Однак з урахуванням того, що більшість із цих пацієнтів страждали на лейкемію, захворювання, яке часто призводить до синдрому Світа, причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням філграстиму підтверджено не було.

Псевдоподагра (хондрокальцинозу пірофосфат)

Є повідомлення про випадки псевдоподагри у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, що застосовують філграстим.

Реакції «трансплантат проти хазяїна»

Надходили повідомлення про реакції «трансплантат проти хазяїна» та летальні випадки серед пацієнтів, які застосовували Г-КСФ, після алогенної трансплантації кісткового мозку.

Імуногенність.

Згідно з даними чотирьох клінічних досліджень з участю здорових добровольців та пацієнтів з онкологічними захворюваннями у жодного з них внаслідок введення філграстиму не спостерігалося утворення анти-рГ-КСФ антитіл.

Діти.

Дані клінічних досліджень у педіатричних пацієнтів вказують на те, що безпека та ефективність застосування філграстиму однакові як у дорослих, так і у дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, що свідчить про відсутність вікових відмінностей у фармакокінетиці філграстиму. Єдиною побічною реакцією, що повідомлялася постійно, був біль з боку опорно-рухового апарату, який нічим не відрізняється від такого у дорослих.

Недостатньо даних для подальшої оцінки використання філграстиму у дітей.

Інші особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти літнього віку

Загальних відмінностей у безпеці та ефективності не спостерігалося у суб’єктів віком старше 65 років порівняно з дорослими молодого віку (від 18 років), які отримували цитотоксичну хіміотерапію, і клінічний досвід не виявив відмінностей у відповідях між пацієнтами літнього віку та молодими дорослими пацієнтами. Недостатньо даних для оцінки використання філграстиму у пацієнтів літнього віку щодо інших затверджених показань філграстиму.

Діти з ТХН

Повідомлялося про випадки зменшення мінеральної щільності кісткової тканини та остеопорозу у дітей з тяжкою хронічною нейтропенією, які отримували тривале лікування філграстимом. Частота виникнення цього небажаного явища в рамках клінічних досліджень оцінювалась як поширена.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у період після реєстрації препарату є важливим заходом. Вони дають змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні даного лікарського засобу.

Медичним працівникам необхідно повідомляти про випадки будь-яких побічних реакцій за допомогою системи фармаконагляду України.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Зберігати при температурі 2-8 °С в оригінальній упаковці. Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після розведення розчин стабільний протягом 24 годин при температурі 2-8 °С.З мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно.

Упаковка

По 0,5 мл розчину в попередньо заповненому шприці з прозорого безбарвного скла, оснащеного поршнем з сірим гумовим ущільнювачем, ін’єкційною голкою, сірим гумовим захисним ковпачком, зовнішнім ковпачком з поліпропілену та захисним пристроєм для запобігання пошкодження голкою після застосування, в блістерній упаковці. По 1 шприцу в картонній упаковці.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Сандоз ГмбХ - Бизнес подразделение технологическая разработка и производство биологических лекарственных средств Шафтенау (БТДМ ГНС).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Биохемиштрассе 10 6336 Лангампфен, Австрия.

Источник инструкции