У період індукції ремісії хворі мають перебувати у закладах із відповідним лабораторним і реанімаційним устаткуванням, достатнім для контролю переносимості препарату, захисту та підтримки стану пацієнта під час токсичної дії препарату. Основним токсичним ефектом препарату Цитозар® є пригнічення діяльності кісткового мозку та розвиток лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії. Менш серйозні прояви токсичності включають нудоту, блювання, діарею, біль у животі, утворення виразок у ротовій порожнині та порушення функції печінки.
Перед призначенням препарату Цитозар® необхідно оцінити співвідношення користь/ризик. Перед проведенням оцінки або перед початком терапії лікар має ознайомитися з наведеними нижче рекомендаціями.
Анафілактичні реакції
Під час лікування цитарабіном спостерігалися анафілактичні реакції, див. розділ «Побічні реакції». Повідомлялося про анафілактичну реакцію, яка виникла одразу після внутрішньовенного введення препарату та призвела до порушення кровообігу та дихання, що вимагало реанімаційних заходів.
Порушення з боку органів кровоносної та лімфатичної систем
Цитозар® є потенційно шкідливим для кісткового мозку. Ступінь шкідливого впливу залежить від дозування та режиму прийому. У разі медикаментозного пригнічення діяльності кісткового мозку лікування слід починати з обережністю, після оцінки можливих ризиків та очікуваної користі. Лікування слід проводити під ретельним медичним наглядом. На початку лікування необхідно щоденно контролювати рівень лейкоцитів і тромбоцитів у крові. Після зникнення бластних клітин у периферичній крові рекомендується постійний моніторинг кісткового мозку, тому що пригнічення його діяльності може спричинити тяжкі, інколи летальні наслідки (інфекційні ускладнення внаслідок гранулоцитопенії та інші порушення імунної системи, вторинні крововиливи внаслідок тромбоцитопенії).
За пацієнтами, які застосовують Цитозар®, слід уважно наглядати. Рекомендується часто визначати кількості лейкоцитів і тромбоцитів. Якщо медикаментозне пригнічення діяльності кісткового мозку призводить до зниження рівня лейкоцитів у крові нижче 50000/мм3, поліморфноядерних гранулоцитів нижче 1000/мм3, слід розглянути питання призупинення або зміни лікування. Після припинення лікування кількість клітин периферичної крові може знижуватися ще протягом 5‒7 днів, досягаючи найнижчого рівня на 12‒24-ий день після припинення застосування препарату. Лікування можна продовжити тільки після появи чітких ознак відновлення кісткового мозку (за результатами повторних аналізів кісткового мозку). У медичному закладі має бути устаткування для лікування потенційно летальних ускладнень пригнічення кісткового мозку.
Печінкова та/або ниркова функція
Очевидно, печінка нейтралізує значну частину застосованої дози цитарабіну. Зокрема, токсичні реакції з боку ЦНС після лікування високими дозами цитарабіну є більш імовірними для пацієнтів із нирковою або печінковою недостатністю. Пацієнтам із нирковою або печінковою недостатністю слід з обережністю приймати препарат, можливо, у менших дозах.
Неврологічні побічні реакції
При внутрішньовенному введенні цитарабіну в комбінації з інтратекальним введенням метотрексату спостерігалися випадки тяжких неврологічних побічних реакцій, від головного болю до паралічу, коми та інсультоподібних епізодів, переважно в молодих людей та підлітків.
Синдром лізису пухлини (СЛП)
Як і у разі лікування іншими цитотоксичними засобами, застосування препарату Цитозар® може призвести до синдрому лізису пухлини, спричиненого швидким руйнуванням пухлинних клітин. Вторинна гіперурикемія, пов’язана з цим синдромом, може викликати гостру ниркову недостатність. На додаток до інших досліджень і клінічних тестів слід регулярно перевіряти рівні сечової кислоти в крові. За необхідності має бути надане відповідне підтримуюче лікування.
Лікування високими дозами препарату Цитозар®
Після лікування високими дозами цитарабіну (2‒3 г/м2) повідомлялося про виникнення тяжких токсичних реакцій, інколи з летальним наслідком, з боку центральної нервової системи (ЦНС), шлунково-кишкового тракту та легенів (що відрізняються від тих, що виникають під час прийому стандартних доз препарату Цитозар®). До таких реакцій належать: оборотне пошкодження рогівки та геморагічний кон’юнктивіт, яких можна уникнути або звести до мінімуму їх прояви шляхом профілактики очними краплями, що містять кортикостероїди; у більшості випадків оборотні порушення функції головного мозку та мозочка, в тому числі зміна особистості, сонливість і кома; виразки кишково-шлункового тракту з тяжким перебігом, у тому числі кістозний пневматоз кишечнику, що призводить до перитоніту; сепсис і абсцес печінки; набряк легенів, ураження печінки з гіпербілірубінемією; некроз кишечнику та некротичний коліт. У дорослих пацієнтів із гострим нелімфоцитарним лейкозом розвинулася периферична моторна та сенсорна нейропатія після лікування високими дозами препарату Цитозар®, даунорубіцину та аспарагінази. Пацієнтів, яким застосовують лікування високими дозами препарату Цитозар®, необхідно обстежити на наявність симптомів нейропатії, оскільки може бути потрібне коригування режиму дозування з метою уникнення необоротних неврологічних порушень.
Пригнічення імунітету/ вакцинація/ підвищена схильність до інфекцій
Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам, імунітет яких ослаблений внаслідок прийому хіміотерапевтичних препаратів, у тому числі цитарабіну, може призвести до розвитку серйозних або летальних інфекцій. Пацієнтам, які отримують цитарабін, слід уникати вакцинації живими вакцинами. Можливе введення інактивованих або убитих вакцин, проте відповідь на такі вакцини може бути слабшою.
Вірусні, бактеріальні, грибкові, паразитарні або сапрофітні інфекції будь-якої локалізації можуть бути пов’язані із застосуванням препарату Цитозар® як монотерапії або у комбінації з іншими імуносупресивними засобами в дозах, що пригнічують клітинний або гуморальний імунітет. Ці інфекції можуть бути слабко виражені, але можуть бути тяжкими та навіть летальними.
Нудота, блювання
Після швидкого внутрішньовенного застосування препарату протягом кількох годин може виникнути нудота або блювання. Таких реакцій можна уникнути, якщо вводити препарат шляхом інфузії.
Панкреатит
У пацієнтів, яким застосовували лікування препаратом Цитозар® у комбінації з іншими лікарськими засобами, спостерігався гострий панкреатит.
Канцерогенез
Канцерогенність препарату Цитозар® була доведена під час досліджень із залученням тварин. Подібна дія не може бути виключена при тривалому застосуванні цитарабіну людям.
Інформація щодо допоміжних речовин
Бензиловий спирт
Розчинник містить бензиловий спирт (див. розділ «Склад»). Бензиловий спирт як консервант може викликати розвиток реакцій гіперчутливості. Внутрішньовенне введення бензилового спирту асоціювалося з розвитком серйозних побічних реакцій та смерті у педіатричних пацієнтів, включаючи новонароджених (гаспінг-синдром). Хоча стандартні терапевтичні дози цього препарату зазвичай містять значно нижчу кількість бензилового спирту в порівнянні з тією, при якій розвивається гаспінг-синдром, мінімальна кількість бензилового спирту, при якій можуть виникнути токсичні явища, невідома. Лікарські засоби, що містять бензиловий спирт, повинні застосовуватися новонародженим лише у разі абсолютної необхідності або при відсутності альтернативного лікування. У недоношених новонароджених та немовлят з низькою масою тіла при народженні підвищується ризик розвитку токсичних явищ. Лікарські засоби, що містять бензиловий спирт, не слід застосовувати протягом більш ніж одного тижня дітям віком до 3-х років без крайньої необхідності через підвищений ризик накопичення. Якщо застосування лікарських засобів, які містять бензиловий спирт, є абсолютно необхідним, важливо оцінити комбіноване добове метаболічне навантаження бензиловим спиртом з усіх джерел, особливо у пацієнтів з порушеннями функцій печінки чи нирок, а також у вагітних жінок через ризик накопичення і токсичності (метаболічний ацидоз).
Якщо цитарабін призначений у високих дозах чи для інтратекального застосування, не слід використовувати розчинник, що містить бензиловий спирт. Для розведення може бути використаний 0,9 % розчин хлориду натрію, що не містить консервантів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).
Натрій
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в кожному флаконі, тобто практично не містить натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Дослідження щодо застосування препарату вагітним жінкам не проводились. Для деяких видів тварин цитарабін є тератогенною речовиною. Цей препарат слід призначати вагітним або жінкам, які можуть бути вагітними, лише у випадках, коли потенційна користь для жінки більша за потенційний ризик для плода. Під час лікування цитарабіном жінкам репродуктивного віку слід запобігати виникненню вагітності, тобто застосовувати відповідні засоби контрацепції.
У жінок, які застосовували цитарабін у період вагітності (як монотерапію або у комбінації з іншими препаратами), народжувалися здорові діти. Деякі діти були недоношеними або народилися з низькою масою тіла. За деякими дітьми проводили спостереження протягом періоду від 6 тижнів до 7 років після впливу препарату і не було виявлено жодних патологій. Одна дитина померла через 80 днів від гастроентериту.
Повідомлялося про 2 випадки вроджених патологій, зокрема, коли плід зазнав впливу системної терапії цитарабіном протягом І триместру вагітності. Зазначені патології включали дефекти дистальних відділів верхніх і нижніх кінцівок та деформацію кінцівок і вух.
Повідомлялося про розвиток панцитопенії, лейкопенії, анемії, тромбоцитопенії, відхилення рівня електролітів, скороминущої еозинофілії, підвищення рівня IgM та гіперпірексії, сепсису та летальних випадків протягом неонатального періоду у дітей, які зазнали впливу цитарабіну в утробі. Деякі із цих дітей були недоношеними.
Терапевтичні аборти були здійснені у п’яти випадках у жінок, які проходили терапію цитарабіном. Чотири плоди були в цілому нормальні, проте один мав збільшену селезінку, у іншого була виявлена трисомія за Х-хромосомою у хоріонічній тканині.
Через потенційно можливий розвиток відхилень під час терапії цитотоксичними препаратами, особливо протягом І триместру, у пацієнток, які є вагітними або можуть завагітніти під час прийому цитарабіну, необхідно оцінити потенційний ризик для плода і доцільність збереження вагітності. Є певний, але значно менший ризик, якщо терапію розпочати протягом ІІ або ІІІ триместрів. Хоча існують випадки народження здорових дітей жінками, які отримували лікування цитарабіном протягом усіх трьох триместрів, за такими дітьми необхідний подальший медичний нагляд.
Розчинник для приготування лікарського засобу містить бензиловий спирт як консервант. Бензиловий спирт може проникати через плаценту (див. розділ «Особливості застосування»).
Годування груддю
Невідомо, чи екскретується препарат у грудне молоко. У зв’язку з тим, що багато ліків екскретуються у грудне молоко, у зв’язку з чим існує потенційний ризик розвитку побічних реакцій, при прийомі препарату годування груддю потрібно припинити.
Порушення фертильної функції
Чоловіки повинні застосовувати засоби контрацепції для попередження запліднення під час лікування та протягом не менше 6 місяців після лікування. Перед початком лікування пацієнтів слід повідомити про існуючу можливість зберігання сперми, оскільки існує ризик виникнення необоротного безпліддя після лікування препаратом Цитозар®.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Цитозар® не впливає на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами. Під час лікування цитарабіном може спостерігатися дискомфорт, запаморочення або нудота (див. розділ «Побічні реакції»). У такому випадку керувати транспортними засобами чи іншими автоматизованими системами не рекомендується.