Вальпроком табл хроно 500 мг №60

действующее вещество: вальпроат натрия/вальпроевая кислота;

1 таблетка Вальпроком 500 Хроно содержит вальпроата натрия 333 мг и вальпроевой кислоты 145 мг (что соответствует 500 мг вальпроата натрия на 1 таблетку);

вспомогательные вещества: этилцеллюлоза, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип В), кремния диоксид коллоидный безводный, покрытие для нанесения оболочки (гипромелоза, глицерин, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип А), полиакрилатная дисперсия, полиэтиленгликоль 1500, тальк).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с чертой с одной стороны, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот.

Код ATX N03A G01.

Фармакодинамика.

Фармакологическая активность вальпроата ориентирована в большей степени на центральную нервную систему. Он демонстрирует противосудорожные свойства широкого спектра судорог у животных и эпилепсии у людей.

В экспериментальных и клинических исследованиях было выявлено 2 механизма противосудорожного действия вальпроата.

Первый – прямой фармакологический эффект, зависящий от концентрации вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга.

Второй – косвенный – возможно, связан с остающимися в головном мозге метаболитами вальпроата, либо с модификациями нейромедиаторов, либо с прямым действием на мембрану.

Вероятнее всего гипотеза, что после введения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

В ходе фармакологических исследований на животных было показано, что вальпроат натрия обладает противосудорожными свойствами на разных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами). Также в ходе исследований было показано, что вальпроат натрия оказывает противоэпилептическое действие при различных формах эпилепсии у человека.

Вероятно, это действие базируется на ГАМК-эргической (опосредованной гамма-аминомасляной кислотой) активности, предупреждающей или ограничивающей диффузию разрядов. Активной формой вальпроата натрия, применяемой внутривенно или перорально, является вальпроевая кислота.

В ходе некоторых исследований in vitro было замечено, что вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект слаб и в большинстве исследований не был воспроизводим. Клинические последствия такого эффекта для пациентов, инфицированных ВИЧ-1, неизвестны.

При применении вальпроата натрия пациентам, инфицированным вирусом ВИЧ-1, следует учитывать эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки. Вальпроат снижает продолжительность промежуточных фаз сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.

Фармакокинетика.

Различные фармакокинетические исследования, проведенные с применением вальпроата, показали следующие результаты.

После приема препарата его биодоступность в плазме крови приближается к 100 %. Препарат Вальпроком 500 Хроно присутствует в плазме крови в виде вальпроевой кислоты.

Абсорбция препарата Вальпроком 500 Хроно с пролонгированным высвобождением в желудочно-кишечном тракте наступает сразу и продолжается, имея равномерный и удлиненный характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучшее поддержание терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени.

Распределение.

Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и быстро обновляющейся внеклеточной жидкостью. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и ткани головного мозга.

Вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей.

• у животных вальпроат проникает через плацентарный барьер в таком же объеме, как и у человека;
• в нескольких публикациях оценивалась концентрация вальпроата в пуповинной крови новорожденных во время родов у людей: концентрация вальпроата в сыворотке пуповинной крови была одинаковой или несколько превышала таковую в сыворотке крови матери.

Период полувыведения составляет 15–17 часов.

Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщенным. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40-100 мг/л доля ее свободной фракции составляет обычно 6-15 %. У пациентов с почечной недостаточностью существует тенденция к увеличению частицы несвязанной фракции из-за снижения уровней альбумина, а следовательно, и количества имеющихся мест связывания.

Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобна концентрации ее свободной фракции в плазме крови (около 10 %).

Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объем выведенной фракции значительно уменьшается из-за ее связывания с альбумином (около 10 %).

Вальпроат проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1–10 % от общей концентрации в сыворотке крови) женщин, получавших лекарственное средство Вальпроком 500 Хроно в период лактации.

Максимальная концентрация в плазме крови при применении натощак достигается в среднем через 5-7 часов после применения препарата. Эти временные интервалы могут увеличиваться на 2–4 часа, если препарат принимать во время еды.

После начала длительной терапии вальпроатом равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается примерно через 3–4 дня, в некоторых случаях – через более длительный период.

Минимальная концентрация вальпроата в сыворотке крови, необходимая для терапевтического эффекта, обычно составляет 40–50 мг/л. Терапевтическая плазменная концентрация вальпроевой кислоты обычно находится в диапазоне 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л). В случае необходимости достижения более высокой концентрации следует взвесить ожидаемую пользу и вероятность развития побочных эффектов, особенно дозозависимых. Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты содержится выше 150 мг/л (1040 мкмоль/л), то суточную дозу препарата следует уменьшить.

Метаболизм.

Метаболизм препарата Вальпроком 500 Хроно преимущественно происходит в печени. Основными метаболическими путями являются глюкуронизация и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряет ни собственное расщепление, ни расщепление других веществ, таких как эстроген и прогестерон. Это свойство указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р 450.

Существует более 10 известных метаболитов, некоторые из которых продемонстрировали противосудорожные свойства во время исследований на животных. Основным путем метаболизма вальпроата является глюкуронирование (приблизительно 40 %), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Имеющаяся энтерогепатическая циркуляция.

Выведение.

При постоянном применении вальпроевой кислоты ее средний период полувыведения из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 часа (хотя он может быть в диапазоне от 5 до 20 часов), поэтому суточную дозу необходимо разделять на два приема. Препарат выводится преимущественно почками после метаболизма путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления: 70 % – в форме глюкуронида и ±7 % – в виде неизмененной вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Период полувыведения у недоношенных новорожденных значительно увеличивается, достигая 30-70 часов в зависимости от степени недоношенности (в то время как у доношенных новорожденных и младенцев в течение первого месяца жизни он составляет 20-30 часов), но позже постепенно достигает показателей, характерных для детей и взрослых, т.е. 8–22 часа со средним показателем 12 часов.

Молекула вальпроата подвергается диализу, но гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (примерно 10 %). Вальпроат не индуцирует ферменты метаболической системы цитохрома Р450; поэтому, в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, он не ускоряет ни свою собственную деградацию, ни деградацию других веществ, таких как эстроген-прогестагенные средства и пероральные антикоагулянты.

Экскретируется вальпроевая кислота преимущественно почками. Малая часть выводится в неизмененном виде, а большая часть введенной дозы экскретируется в виде метаболитов.

Кинетика в отдельных группах пациентов.

Почечная недостаточность. Уменьшается степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения концентрации сывороточной свободной фракции вальпроевой кислоты. В случае такого повышения следует соответственно снизить дозу лекарственного средства.

Пациенты пожилого возраста. Наблюдались изменения фармакокинетических параметров, но они не особенно значимы. В этой связи дозу необходимо определять на основе клинического ответа (т.е. контроля судом).

По сравнению с гастрорезистентной формой вальпроата, эта лекарственная форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах демонстрирует следующие характеристики:

• исчезновение времени задержки абсорбции;
• более длительная абсорбция;
• идентичная биодоступность;
• ниже общая максимальная концентрация в плазме крови (C_max) и концентрация свободной фракции в плазме крови (C_max примерно на 25 % ниже относительно стабильного плато через 4–14 часов после приема препарата); этот эффект «сглаживания пика» обеспечивает более стабильные и равномерно распределенные в 24-часовом промежутке времени концентрации вальпроевой кислоты: при приеме препарата дважды в сутки в одной и той же дозе выраженность колебаний плазменных концентраций снижается вдвое;
• более линейная корреляция между дозой и общей концентрацией в плазме и концентрацией свободной фракции в плазме крови.

Доклинические данные по безопасности.

Исследования на животных показали, что влияние вальпроата in utero приводит к физическим и функциональным нарушениям слуховой системы крыс и мышей.

In vitro вальпроат не оказывал мутагенного влияния на бактерии или образцы лимфомы мышей и не вызывал активности восстановления ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс. Однако in vivo были получены противоречивые результаты при применении тератогенных доз в зависимости от пути введения. После перорального введения, являющегося предпочтительным способом применения у людей, вальпроат не вызывал аберраций хромосом в костном мозге крыс или преобладающих летальных эффектов у мышей. Внутрибрюшная инъекция вальпроата увеличивала разрывы цепей ДНК и хромосомные аберрации у грызунов. Кроме того, в опубликованных исследованиях сообщалось об увеличении обмена сестринскими хроматидами у пациентов с эпилепсией, подвергшихся влиянию вальпроата, по сравнению со здоровыми субъектами, не получавшими такого лечения. Однако при сравнении данных, полученных у пациентов с эпилепсией, проходивших лечение вальпроатом, с данными пациентов с эпилепсией, не получавших лечение, результаты были противоречивы. Клиническое значение этих выводов относительно ДНК/хромосом неизвестно.

В доклинических данных традиционных исследований канцерогенности не было обнаружено особого риска для человека.

Репродуктивная токсичность

Вальпроат вызывал тератогенные эффекты (пороки развития нескольких систем органов) у мышей, крыс и кроликов.

Сообщалось о нарушении поведения у потомства мышей и крыс в первом поколении в результате внутриутробного воздействия вальпроата. У мышей также наблюдались определенные поведенческие изменения во 2-м и 3-м поколениях, менее выраженных в 3-м поколении, после острого внутриутробного влияния на первое поколение тератогенными дозами вальпроата. Основные механизмы и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

Известно, что в исследованиях токсичности при повторном введении вальпроата сообщалось о дегенерации/атрофии яичек или аномалии сперматогенеза и о снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приема в дозах 1250 мг/кг/сутки и 150 мг/кг/сутки.

У молодых крыс уменьшение массы яичек наблюдалось только при дозах, превышающих максимальную переносимую дозу (от 240 мг/кг/сут внутрибрюшинно или внутривенно), без связанных гистопатологических изменений. При применении переносимых доз (до 90 мг/кг/сут) влияния на мужские репродуктивные органы не отмечено. Учитывая эти данные, влияние на яички молодых животных не считалось более выраженным, чем у взрослых. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции неизвестен.

В исследовании фертильности на крысах вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сутки не влиял на репродуктивную функцию самцов. Однако мужское бесплодие было определено как побочная реакция у людей (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Период кормления грудью. Фертильность» и «Побочные реакции»).

Основным показанием к применению препарата Вальпроком 500 Хроно, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические приступы/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.

Также как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами эффективен при следующих заболеваниях:

• вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто;
• парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);
• смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами. Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании есть терапевтический ответ на применение вальпроата.

Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщины репродуктивного возраста, если не выполнены условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Повышенная чувствительность к вальпроату, вальпроату семинатрия, дивальпроату, вальпромиду или любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными препаратами.

Печеночная порфирия.

Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в гене, кодирующим митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса — Гуттенлохера, детям младше двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полем. нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. «Особенности применения»).

Пациенты с известным системным первичным дефицитом карнитина с некорректированной гипокарнитинемией (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказаны комбинации.

Зверобой. Риск понижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности противоэпилептического средства.

Нерекомендуемые комбинации.

Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того возможно увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия).

Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, следует осуществлять тщательный клинический контроль за состоянием пациента.

Пенемы (карбапенемы). Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достичь уровней, ниже порога обнаружения.

Одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов приводило к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови примерно на 60–100% в течение около двух дней. Из-за быстрого начала таких изменений и степени снижения концентрации в плазме крови следует избегать одновременного ее применения с карбапенемами пациентам, состояние которых стабилизировано вальпроевой кислотой, и за которыми невозможно наблюдать (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, требующие особых предостережений при применении.

Ацетазоламид. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Азтреонам. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и возможно коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.

Карбамазепин. Возможно увеличение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты из-за усиления ее печеночного метаболизма карбамазепином. Показан клиническое наблюдение, определение концентраций препарата в плазме крови и корректировка дозы обоих антиконвульсантов.

Фелбомат. Возможно увеличение концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показан клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировка дозы вальпроата.

Эстрогенсодержащие препараты, в том числе гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены. Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ), которые участвуют в глюкуронировании вальпроата и могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность мониторирования уровней вальпроата в сыворотке крови. Напротив, вальпроат не влечет за собой индукции ферментов; как следствие, вальпроат не снижает эффективность эстроген-прогестагенных гормональных контрацептивов у женщин.

Метамизол. При проведении противоэпилептической терапии метамизол может снижать концентрацию вальпроата в сыворотке крови при их одновременном применении, что может привести к потенциальному снижению клинической эффективности вальпроата.

Необходимо осуществлять контроль клинического ответа (контроль судорог или настроения) и в случае необходимости рассмотреть возможность мониторинга концентрации вальпроата в сыворотке крови при его одновременном применении с метамизолом.

Метотрексат. Существуют данные о значительном снижении уровня вальпроата в сыворотке после введения метотрексата с появлением судорог. Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клиническую реакцию (контроль судорог или контроль настроения) и рассматривать возможность мониторинга уровней вальпроата в сыворотке, если это необходимо.

Нимодипин (перорально и, как экстраполяция, парентерально). Риск увеличения концентраций нимодипина в плазме крови на 50 %. Учитывая это, необходимо снизить дозу нимодипина пациентам с артериальной гипертензией.

Фенобарбитал и, как экстраполяция, примидон. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Фенитоин и, как экстраполяция, фосфенитоин. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Пропофол. Возможно увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.

Рифампицин. Риск развития судорог из-за усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показан клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировка дозы антиконвульсанта.

Руфинамид. Возможно увеличение концентраций руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей, масса тела менее 30 кг, после титрования общая доза не должна превышать 600 мг в сутки.

Топирамат. Возможно увеличение гипераммониемии и увеличение риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Зидовудин. Риск увеличения побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо проводить общий анализ крови относительно наличия анемии.

Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Пивалат-конъюгированные лекарственные средства. Одновременное применение препаратов, конъюгированных с вальпроатом и пивалатом, снижающих уровень карнитина (например, цефдиторен полуоксил, адефовир дипивоксил, полумециллин и полуампициллин), может привести к развитию гипокарнитинемии (см. раздел «Особенности применения. Пациенты с риском развития гипокарнитинемии»). Одновременное применение этих лекарственных средств с вальпроатом не рекомендуется. За пациентами, у которых невозможно избежать одновременного применения препаратов, следует тщательно наблюдать наличие признаков и симптомов гипокарнитинемии.

Другие виды взаимодействия.

Пероральные контрацептивы. Поскольку вальпроат не приводит к индукции ферментов, он не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенной гормональной контрацепции у женщин.

Литий. Препарат Вальпроком 500 Хроно не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Риск поражения печени.

Следует избегать одновременного приема вальпроатов и салицилатов у детей до 3 лет из-за риска токсического поражения печени (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение вальпроата и поликомпонентной противосудорожной терапии повышает риск поражения печени, особенно у детей младшего возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты всех возрастов, получавших одновременно каннабидиол в дозах от 10 до 25 мг/кг и вальпроат, в клинических исследованиях сообщали о повышении АЛТ более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы у 19% пациентов. Необходимо осуществлять надлежащий контроль состояния печени при одновременном применении вальпроата с другими противосудорожными препаратами с потенциальной гепатотоксичностью, включая каннабидиол, и рассмотреть возможность уменьшения дозы или отмены препарата при значительных отклонениях показателей печеночных проб (см. «Особенности применения»).

Вальпроком 500 Хроно – это форма препарата с замедленным высвобождением действующего вещества, которая позволяет снизить максимальную и обеспечивает более равномерную концентрацию действующего вещества в плазме в течение суток. Лекарственное средство принимать внутрь желательно во время еды. Суточную дозу следует принимать в один или два приема. Однократное применение возможно при хорошо контролируемой эпилепсии. Таблетку глотать целиком, не измельчая и не разжевывая, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка. Из-за процесса удлиненного высвобождения препарата и типа вспомогательных веществ лекарственное средство инертная матрица не всасывается в желудочно-кишечном тракте - она ​​выводится в процессе стула после высвобождения действующего вещества.

Дети женского пола, женщины репродуктивного возраста.

Лечение вальпроатом должно быть инициировано и контролироваться специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии.

Вальпроат не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или непереносимыми. В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Вальпроком 500 Хроно является лекарственной формой препарата с пролонгированным действием, которая образует более низкие максимальные концентрации в плазме крови и обеспечивает более стабильные концентрации в плазме крови в течение суток.

Учитывая содержание действующего вещества, это лекарственное средство предназначено для применения только взрослым и детям с массой тела более 17 кг.

Эта лекарственная форма не пригодна для применения детям до 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Из лекарственных форм для перорального применения для назначения детям до 11 лет лучше всего подходят сироп, раствор для перорального применения и гранулы пролонгированного действия.

Дозировка.

Начальная суточная доза составляет 10–15 мг/кг, затем ее следует повысить до достижения оптимальной дозы (см. «Начало лечения»).

Средняя дозировка лекарственного средства составляет 20–30 мг/кг массы тела в сутки. Однако если на фоне применения дозы судороги не удается контролировать, дозу можно увеличить, осуществляя тщательное наблюдение за пациентами.

Рекомендуется применять следующие суточные дозы:

• 25 мг/кг для детей;
• 20-25 мг/кг для подростков;
• 20 мг/кг для взрослых;
• 15–20 мг/кг для пожилых людей.

Суточную дозу определяют в соответствии с возрастом и массой тела пациента; однако следует учитывать, что диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату достаточно широк.

Не была установлена ​​четкая корреляция между суточной дозой препарата, его уровнями в сыворотке крови и терапевтическим эффектом: дозу следует определять главным образом на основе клинического ответа.

Если не удается достичь контроля судорог или если есть подозрение на развитие нежелательных эффектов, кроме клинического наблюдения за пациентом, рекомендуется определить концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Эффективный терапевтический диапазон обычно находится в пределах от 40 до 100 мг/л (от 300 до 700 мкмоль/л).

Начало лечения.

У пациентов, у которых был достигнут надлежащего контроля над заболеванием с помощью лекарственных форм вальпроата немедленного высвобождения, рекомендуется поддерживать соответствующую суточную дозу при замене этих лекарственных форм на лекарственное средство Вальпроком 500 Хроно.

Если пациент уже получает лечение и принимает другие противоэпилептические препараты, лечение Вальпроком 500 Хроно следует начинать постепенно, с достижением оптимальной дозы в течение примерно 2 недель, после чего при необходимости снижают дозы сопутствующих препаратов с учетом эффективности лечения.

Если пациент не принимает других противоэпилептических препаратов, дозу желательно повышать пошагово каждые 2 или 3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы в течение примерно 1 недели.

Если необходима комбинированная терапия с применением других противоэпилептических препаратов, их следует назначать постепенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы или увеличение дозы пациентам, находящимся на гемодиализе. Вальпроат натрия подвергается диализу (см. раздел «Передозировка»). Дозу следует изменять в соответствии с результатами клинического наблюдения за пациентом (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Лекарственное средство назначают детям с массой тела более 17 кг. Эту лекарственную форму не рекомендуется применять детям до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Из лекарственных форм для перорального применения для назначения детям до 11 лет лучше всего подходят сироп, раствор для перорального применения и гранулы пролонгированного действия.

При плазменных концентрациях в 5–6 раз выше терапевтического максимума возможно тошнота, рвота и головокружение.

Признаки острой массивной передозировки обычно включают следующие: поверхностная или глубокая кома без возбуждения, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, нарушение функции дыхания, метаболический ацидоз, артериальная гипотензия, циркуляторный коллапс/шок.

Описано несколько случаев развития внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга. Бывали случаи, когда массивная передозировка заканчивалась летальным исходом. Однако прогноз при передозировке обычно благоприятный.

Неотложная помощь в стационаре должна включать при необходимости промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянный контроль сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжелых случаях в случае необходимости следует проводить экстраренальное очищение крови.

Прогноз при таком отравлении обычно благоприятный. Однако было зарегистрировано несколько летальных исходов.

Симптомы передозировки могут варьироваться, и при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме возможно возникновение судорог.

Сообщалось о случаях внутричерепной артериальной гипертензии, вызванной отеком головного мозга.

Наличие содержания натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке.

При передозировке вальпроата, приводящего к гипераммонимии, карнитин можно вводить внутривенно, чтобы попытаться нормализовать уровень аммиака.

Побочные реакции классифицируются по системе органов и в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (≥1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по доступным данным).

Врожденные, родственные и генетические нарушения: врожденные пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия, тромбоцитопения.

Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, проявлялись в систематическом порядке и не имели никаких клинических последствий. У пациентов с асимптомной тромбоцитопенией снижение дозы лекарственного средства, с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно способствует устранению тромбоцитопении.

Нечасто – панцитопения, лейкопения; редко – макроцитоз, макроцитарная анемия, аплазия красного костного мозга или эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз.

Результаты обследований: часто – увеличение массы тела*; редко - снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (такие как удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МНС)) (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»), дефициты витамина B₈ (биотина) / дефицит биотинидазы.

* Поскольку увеличение массы тела является фактором риска развития синдрома поликистоза яичников, следует тщательно контролировать массу тела пациенток (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы: очень часто – тремор; часто - сонливость, головные боли, нистагм, экстрапирамидные расстройства**, ступор*, седация, судороги*, ухудшение памяти, тошнота или головокружение; нечасто – кома*, энцефалопатия*, парестезия, атаксия, обратимый паркинсонизм**, летаргия*; редко - диплопия, когнитивные нарушения с постепенным началом и прогрессирующим развитием (которые могут прогрессировать вплоть до полной деменции), которые были обратимы в течение нескольких недель или нескольких месяцев после отмены лекарственного средства.

*Сообщалось о случаях ступора или летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии) при применении вальпроата. После его отмены или понижения дозы их проявления уменьшались. Чаще такие эффекты возникают во время комбинированной терапии (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого повышения дозы вальпроата.

**Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований.

Со стороны органов слуха: часто – потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : нечасто – плевральный выпот.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота; часто – рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастрии, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отменять препарат; нечасто – панкреатит, иногда с летальным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыводящего тракта: часто – недержание мочи; нечасто – почечная недостаточность; редко – энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражение ногтей и ногтевого ложа; нечасто – ангионевротический отек, кожные реакции, нарушения роста волос (например, патологическая текстура волос, изменение цвета волос, патологический рост волос); редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром медикаментозной гиперчувствительности к препарату.

Эндокринные нарушения: нечасто – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вириллизм, акне, и/или увеличение уровней андрогенных гормонов); редко – гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Метаболические и алиментарные расстройства : часто увеличение массы тела (поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать), гипонатриемия; редко – гипераммониемия* (см. также раздел «Особенности применения»), ожирение.

*Сообщалось об единичных случаях умеренной гипераммониемии без изменений в результатах стандартных тестов по оценке функции печени, особенно на фоне политерапии, не требующих прекращения лечения. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не необходимо. Однако также сообщалось о случаях гипераммониемии, сопровождавшейся неврологическими симптомами (которые могут прогрессировать к коме), следует провести дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения. Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии и пациенты с риском развития гипокарнитинемии»).

Неизвестно – гипокарнитинемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): редко – миелодиспластический синдром.

Со стороны сосудов: часто – геморрагии (см. разделы «Особенности применения»); нечасто – кожный васкулит, преимущественно лейкоцитокластический васкулит.

Общие расстройства: нечасто – гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Гепатобилиарные расстройства : часто – поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны репродуктивной системы: часто - дисменорея; нечасто – аменорея; редко – бесплодие у мужчин (в том числе снижение подвижности сперматозоидов) (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»), поликистозные яичники.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей: редко - снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов во время длительного лечения вальпроата. Механизм, посредством которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен; редко – острая системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики: часто – психоз, агрессия*, нарушение внимания*, галлюцинации, возбуждение*; редко - анормальное поведение, психомоторная гиперактивность, трудности с обучением.

*Эти побочные реакции главным образом наблюдаются у детей.

Дети.

Профиль безопасности вальпроата у детей такой же, как и у взрослых, но некоторые побочные реакции более серьезны или преимущественно наблюдаются у детей. Существует особый риск тяжелого поражения печени у младенцев и маленьких детей, особенно в возрасте до 3 лет. У маленьких детей существует высокая степень риска развития панкреатита. Эти риски уменьшаются с возрастом (см. раздел «Особенности применения»). Психические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушение внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и расстройство обучения, в основном наблюдаются у детей.

3 года. Не рекомендуется применять препарат по истечении срока годности.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не охлаждать и не замораживать!

По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной пачке.

За рецептом.

ООО «Фарма Старт».

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов безопасности применения лекарственного средства, просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по ​​адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс:+38 044 281 2333.