Фармакодинаміка.
Механізм дії
Омепразол — рацемічна суміш двох енантіомерів, що знижує секрецію кислоти шлункового соку завдяки цільовому механізму дії. Являє собою специфічний інгібітор шлункової протонної помпи (ІПП) у парієтальних клітинах. Він швидко діє та спричиняє контрольоване оборотне пригнічення секреції кислоти шлункового соку при застосуванні 1 раз на добу.
Омепразол — це слабка основа, яка концентрується та перетворюється в активну форму у кислому середовищі внутрішньоклітинних канальців у парієтальних клітинах, де пригнічує фермент Н+/К+-АТФазу — кислотний насос. Такий вплив на кінцеву стадію процесу утворення кислоти шлункового соку дозозалежний та забезпечує високоефективне пригнічення як базальної, так і стимульованої секреції кислоти незалежно від природи стимулу.
Фармакодинамічні ефекти
Усі фармакодинамічні ефекти, що спостерігаються, можна пояснити впливом омепразолу на секрецію кислоти.
Вплив на секрецію кислоти шлункового соку
Внутрішньовенне введення омепразолу спричиняє дозозалежне пригнічення секреції соляної кислоти у шлунку людини. Для того, щоб негайно досягти аналогічного зниження внутрішньошлункової кислотності, як після повторного застосування по 20 мг перорально, рекомендується перша доза 40 мг внутрішньовенно. Це приводить до негайного зниження внутрішньошлункової кислотності і середнього зниження протягом 24 годин приблизно на 90 % як після внутрішньовенної ін’єкції, так і після внутрішньовенної інфузії.
Пригнічення секреції кислоти корелює з площею під кривою «концентрація у плазмі — час» (AUC) омепразолу, а не з дійсною концентрацією у плазмі крові в даний час.
Під час лікування омепразолом не спостерігалося жодної тахіфілаксії.
Вплив на Helicobacter pylori (H. руlori)
Пептична виразкова хвороба, включаючи виразкову хворобу дванадцятипалої кишки та виразку шлунка, асоціюється з H. Руlori та розглядається як головний фактор у розвитку гастриту і разом з кислотою шлункового соку є вирішальним фактором у розвитку пептичної виразкової хвороби. H. Руlori також є основним фактором у розвитку атрофічного гастриту, який асоціюється з підвищеним ризиком розвитку раку шлунка.
Ерадикація H. Pylori за допомогою омепразолу та антимікробних лікарських засобів пов’язана з високим рівнем виліковування та довготривалою ремісією пептичних виразок.
Інші ефекти, пов’язані з пригніченням кислоти
Протягом довготривалого лікування повідомляли про дещо підвищену частоту появи у шлунку гляндулярних кіст. Ці зміни є фізіологічним наслідком пригнічення секреції кислоти, кісти є доброякісними та оборотними.
Спричинена будь-якими засобами, включаючи ІПП, знижена шлункова кислотність збільшує у шлунку кількість бактерій, які в нормі наявні у шлунково-кишковому тракті. Лікування засобами, що знижують кислотність, дещо підвищує ризик шлунково-кишкових інфекцій, наприклад спричинених бактеріями Salmonella та Campylobacter.
Під час лікування антисекреторними лікарськими засобами концентрація гастрину у плазмі крові збільшується у результаті зниження секреції соляної кислоти. Внаслідок зниження секреції соляної кислоти збільшується рівень хромограніну А (CgA). Збільшення концентрації CgA може впливати на результати досліджень для виявлення нейроендокринних пухлин. Доступні опубліковані дані дозволяють припустити, що прийом ІПП слід припинити в період від 5 до 14 днів до запланованих вимірів рівня CgA. Це дозволяє нормалізувати рівень CgA, який може бути хибно підвищеним після прийому ІПП, до референтних значень.
Збільшення числа ECL-клітин, пов’язане, можливо, зі збільшенням сироваткового рівня гастрину, спостерігається як у дітей, так і у дорослих під час тривалого лікування омепразолом. Вважається, що ці дані не мають клінічного значення.
Фармакокінетика.
Розподіл
Уявний об’єм розподілу у здорових добровольців становить приблизно 0,3 л/кг маси тіла. Омепразол на 97 % зв’язується з білками плазми крові.
Метаболізм
Омепразол повністю метаболізується системою цитохрому Р450 (CYP). Основна частина його метаболізму залежить від поліморфно експресованого CYP2C19, відповідального за утворення гідроксіомепразолу, основного метаболіту у плазмі крові. Інша частина залежить від іншої специфічної ізоформи, CYP3A4, відповідальної за утворення омепразолсульфону. У результаті високої афінності омепразолу до CYP2C19 можливі конкурентне пригнічення та метаболічні взаємодії між лікарськими засобами, які є субстратами для CYP2C19. Однак через низьку афінність до CYP3A4 омепразол не здатний інгібувати метаболізм інших субстратів CYP3A4. Крім того, омепразол не інгібує дії на основні ферменти CYP.
Приблизно 3 % представників європеоїдної раси та 15–20 % представників монголоїдної раси мають недостатність функціонального ферменту CYP2C19, тому їх називають «повільними метаболізаторами». У таких осіб метаболізм омепразолу, ймовірно, каталізується в основному CYРЗА4. Після повторного застосування дози 20 мг омепразолу 1 раз на добу показник AUC у «повільних метаболізаторів» був у 5–10 разів вищим, ніж у пацієнтів із функціональним ферментом CYP2C19 («швидких метаболізаторів»). Середні пікові плазмові концентрації також були у 3–5 разів вищими. Однак ці результати ніяк не впливають на дозування омепразолу.
Виведення
Загальний плазмовий кліренс становить приблизно 30–40 л/год після одноразової дози. Період напіввиведення омепразолу з плазми крові зазвичай становить менше 1 години як після одноразового, так і після повторного застосування дози 1 раз на добу. Омепразол повністю виводиться з плазми крові в інтервалі між прийомом двох доз без тенденції до кумуляції при застосуванні 1 раз на добу. Майже 80 % дози омепразолу виводиться у вигляді метаболітів із сечею, решта — з калом шляхом біліарної секреції.
Лінійність/нелінійність
AUC омепразолу збільшується при повторному застосуванні. Таке збільшення залежить від дози і спричиняє нелінійну залежність AUC від дози після повторного застосування. Така залежність від часу і дози обумовлена зниженим метаболізмом першого проходження та системного кліренсу, ймовірно, спричиненого пригніченням ферменту CYP2C19 омепразолом та/або його метаболітами (наприклад, сульфоном).
Не було виявлено впливу метаболітів омепразолу на секрецію кислоти у шлунку.
Особливі групи пацієнтів
Порушення функції печінки
Метаболізм омепразолу у пацієнтів із порушеннями функції печінки порушується, що призводить до збільшення AUC. Омепразол не продемонстрував тенденції до накопичення при застосуванні 1 раз на добу.
Порушення функції нирок
Фармакокінетика омепразолу, в тому числі системна біодоступність та швидкість виведення, не змінюються у пацієнтів із порушеннями функції нирок.
Пацієнти літнього віку
Швидкість метаболізму омепразолу у пацієнтів літнього віку (75–79 років) дещо знижена.